王杭祥研究员团队在《Transplantation》期刊发表纳米生物技术助力移植器官抗排异的综述文章

近日，济南微生态生物医学省实验室王杭祥研究员和浙江大学医学院附属第一医院谢海洋教授团队受邀在移植领域权威期刊《Transplantation》在线发表了题为“Nanoparticle-assisted targeting delivery technologies for preventing organ rejection”的专题综述。该综述深入阐述并探讨了基于移植器官和细胞靶向的药物递送技术在器官移植领域的前沿应用，为改善术后疗效和预后提供了创新的解决方案，也为上述递送方案的临床转化和应用提供了新的研究思路。

器官移植使得器官终末期病变患者重获新生，然而移植器官损伤修复、缺血再灌注损伤、抗排斥反应、移植围手术期功能诊断监测等环节都直接影响器官移植效果，与患者的生存期密切相关。

免疫抑制药物（immunosuppressive agents，ISA）的临床应用极大地提高了器官移植的成功率。纳米生物技术近年来在移植研究领域应用逐步凸显其独特优势，特别在精准给药、靶向（器官及细胞水平）免疫抑制剂的递送研究等方面具有较好的应用前景，可实现更为安全有效的术后抗排斥反应，有望进一步提高器官移植的成功率和患者的生存质量。

器官移植术后排斥的机制可分为T细胞介导的排斥（T cell-mediated rejection, TCMR）、抗体介导的排斥（antibody-mediated rejection，AMR）和固有免疫介导的排斥（innate immunity-mediated rejection）。免疫抑制剂的应用是目前移植术后抗排斥治疗的最重要和有效手段，已广泛应用于临床实践。因此，本综述首先总结了目前临床中使用的免疫抑制剂治疗靶点和抗排斥机制（图1）。

图1、器官移植排斥的分子机制及免疫抑制剂（ISA）。

尽管传统免疫抑制剂的临床应用有效改善了器官移植患者生存期，但其仍然存在系统毒性大、肿瘤复发风险及病毒感染风险升高等缺陷。

基于纳米技术的新型靶向递送制剂可望为解决这些临床问题提供有效的解决方案：

（1）改善药物水溶性及药代动力学特性；

（2）改善组织分布，提高靶部位（移植器官、免疫器官或免疫细胞）的特异性药物蓄积，提高生物利用度；

（3）较低的药物系统毒性。本综述归纳总结了目前药物递送系统的分类及实现靶向递送的手段。药物载体通过被动靶向能力（设计载体的颗粒大小、表面电荷、形状等）及主动靶向功能（表面修饰靶点的亲和基团，包括抗体、核酸适体、多肽、小分子适配体等）实现药物的精准递送（图2）。

 图2、被动及主动靶向的药物递送技术在移植领域的应用。

尽管目前没有抗移植排斥的纳米药物制剂上市，科学家们仍在不懈努力，寻求在抗排斥药物的靶向递送的临床应用实现突破。移植后排斥的发起者是受体的免疫系统，包括多种免疫器官和其内的免疫细胞相互作用和免疫级联反应，而排斥发生的场所往往位于移植物、免疫器官及免疫细胞等。因此，在设计药物递送方案时，为达到更精准的药物递送和避免脱靶效应，通常会选择将药物递送至这些特定靶点。

该综述重点归纳总结了基于纳米技术的抗排斥药物递送的临床前研究。主要从免疫器官靶向、移植物靶向和免疫细胞靶向三个方面阐述递送ISA的主要设计思路。同时针对器官或细胞的特异性靶向和纳米药物递送平台的不同特点分析靶向递送体系在临床转化时的困难及解决方案。最后，该综述提出通过设计具有主动靶向和环境响应型的药物及载体设计方案，可望实现更好的术后抗排斥效果和避免全身性的免疫抑制，提高移植物存活期、减低术后感染及肿瘤复发几率。

本团队已在《PNAS》、《Nature Communications》、《Cancer Res.》、《Adv. Mater.》、《ACS Nano》、《Biomaterials》、《J. Controlled Release》等期刊发表100多篇学术论文。特别是近年来聚焦移植免疫这一重大临床问题，利用分子自组装技术在免疫抑制剂的靶向递送和分子成像研究已发表包括《Am J Transplant》、《J Control Release》、《eBioMedicine》和《Advanced Materials》等top期刊的多篇研究论文。研究团队期待通过基于超分子自组装的纳米生物技术创新推动其在移植领域的临床应用和转化研究。

本课题获得了济南微生态生物医学省实验室项目（编号：JNL-2022010B），山东省自然科学基金重大基础研究项目（编号：ZR2023ZD59）及国家自然科学基金面上项目（编号：82273490、82073296、81773193）等经费的资助。