济南实验室顾晓松院士、江春平教授及吴俊华教授团队在《Cancer communications》发表重要论述

近期，济南实验室顾晓松院士、实验室副主任江春平教授及微生态与再生医学及组织工程微制造技术平台吴俊华教授团队在《Cancer communications》（中科院一区, IF：20.1）发表题为“Find Me”and“Eat Me”signals: tools to drive phagocytic processes for modulating antitumor immunity的系统评述。本综述全面探讨了发现（find me）和吞噬（eat me）信号在肿瘤发展中的作用，并进一步探讨了如何通过调控“find me”和“eat me”信号、阻断“don't eat me”信号，以及联合其他治疗方法以增强抗肿瘤免疫反应的策略。

吞噬细胞包括单核吞噬细胞系统和中性粒细胞2个主要类型，它们对垂死细胞的结合和摄入可以显著影响免疫反应。吞噬细胞行使吞噬功能主要分为三个步骤，即吞噬靶标的发现(find me)、吞噬(eat me)和消化(digest me)。

其中，吞噬细胞识别的“find me”信号包括核苷酸 (如ATP, UTP)、膜脂 (如磷酸鞘氨醇)、趋化因子 (如CX3CL1)和多胺等，这些信号不仅能吸引吞噬细胞到达凋亡细胞所在位置，还能使吞噬细胞做好“作战”的准备，例如增强吞噬受体和消化机制的表达。

吞噬细胞识别的“eat me”信号包括钙网蛋白、SLAMF7、FcR和磷脂酰丝氨酸等，吞噬细胞迁移到凋亡细胞附近后，表面受体识别并结合凋亡细胞的“eat me”信号，行使吞噬功能，促进细胞清除和组织修复。

此外，肿瘤细胞表面常表达“don’t eat me”信号，包括CD47、PD-L1、MHC-I和CD24等，阻碍吞噬细胞的作用。

“Find me”、“eat me”和“don't eat me”信号具有免疫调节功能，这些信号可以影响巨噬细胞的吞噬活性，并调控巨噬细胞对肿瘤的吞噬，调节这些信号能够为癌症治疗提供思路。

“find me”和“eat me”信号简介小贴士

“Find me”信号包括ATP、LPC、S1P、CX3CL1、RP S19、TryRS和EMAPII，这些信号分别与巨噬细胞上的P2Y2、GPR4、S1PR1-5、CX3CR1、CD88、CXCR1/CXCR3和CXCR3受体相互作用。ATP通过P2Y2受体诱导吞噬细胞迁移，LPC结合GPR4诱导巨噬细胞迁移。TG2通过交联RP S19单体作为趋化因子，CD88感知RP S19介导单核细胞迁移。CX3CL1依赖于CX3CR1对吞噬细胞的趋化作用。蛋白水解后，EMAPII和TryRS展示趋化特性，其中EMAPII可能由caspase-7切割产生，通过CXCR3促进内皮祖细胞迁移；TryRS则由中性粒细胞的弹性蛋白酶生成，通过CXCR1和CXCR3刺激吞噬细胞迁移。

“Eat me”信号包括CALR、SLAMF7、Fc和PtdSer，其受体分别是LRP1(CD91)、CRACC (CD319)、FcR和PSR。细胞表面的CALR与吞噬细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）结合，这可能会招募GULP1以进一步调节吞噬作用。巨噬细胞上的SLAM家族成员7（SLAMF7）与巨噬细胞抗原1（MAC-1）结合，MAC-1与Fc受体共用γ链（FCRγ）和DNAX活化蛋白12（DAP12）相互作用，招募Src家族激酶Syk和Btk，从而促进吞噬作用。巨噬细胞表达Fcγ受体（FcγRIIb、FcγRI、FcγRIIIa和FcγRIIa），FcγRs与IgG免疫复合物的交联触发ITAM磷酸化并激活SYK、SRC和PKC通路，导致肌动蛋白重塑，这对于吞噬IgG免疫复合物至关重要。

该研究得到了山东省实验室项目（编号SYS202202）、国家自然科学基金（编号81972888, 82272819）、省重点研发计划（编号BE2018701, BE2022840）和济南微生态生物医学省实验室科研项目（编号JNL2022004A, JNL2022019B, JNL2022017D）的资助。