济南实验室顾晓松院士、江春平教授及吴俊华教授团队在《Cell Death and Differentiation》上发表重要研究成果

近日，济南实验室顾晓松院士、实验室副主任江春平教授及PI吴俊华教授团队以“SENP3 inhibition suppresses hepatocellular carcinoma progression and improves the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy ”为题在《Cell Death and Differentiation 》（IF：13.7，中科院一区）杂志发表重要成果。团队报道了靶向SENP3可抑制肝细胞癌恶性进展并增强抗PD-1免疫治疗疗效的相关成果。

肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌最主要的病理亚型（占比超90%），已成为全球癌症致死的重要诱因之一。该疾病早期临床表征隐匿，约70%患者确诊时病情已发展至晚期阶段，需依赖系统性药物治疗。当前临床实践以免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂的综合疗法为核心方案，但个体疗效异质性显著，这凸显了深入解析HCC致病分子机制的必要性。

SUMOylation作为一种高度保守的翻译后修饰机制，通过SUMO激活酶（SAE）、结合酶UBC9及特异性E3连接酶的级联催化，促使小泛素样修饰物（SUMO）可逆性结合底物蛋白，进而调控其酶活性、亚细胞定位、蛋白稳定性及互作网络。该修饰系统广泛参与细胞周期调控、DNA损伤修复等关键生物学进程，并与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。值得注意的是，SUMO通路靶向药物（如TAK-981、momordin Ic）已在实体瘤治疗中显现出临床转化潜力，但SUMOylation在HCC恶性表型塑造中的分子图谱及其动态调控机制仍亟待系统阐释。

SENP3（Sentrin/SUMO-specific protease 3），即小泛素样修饰物（SUMO）特异性去SUMO酶3，是一种在SUMOylation过程中扮演关键角色的蛋白酶。它能够有效地从底物蛋白中释放SUMO2和SUMO3。SENP3通过去SUMO化作用调节多种细胞过程，包括基因表达、信号传导和应激反应。

该团队证实了靶向SENP3可以抑制肝细胞癌的进展并增强抗PD-1治疗的效果，并深入探究了其分子机制，表明SENP3作为提高HCC对免疫治疗响应性的新治疗靶点具有重要潜力，为开发新的HCC治疗策略提供了理论基础。

通过筛选SENP家族成员，该团队发现SENP3在HCC中高表达且与不良预后相关。接着，体内外的功能实验进一步证实SENP3能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，而抑制细胞凋亡。

此外，这项研究还首次发现SENP3能特异性去SUMO化RACK1,并增强其稳定性及其与协同分子PKCβII的结合能力，导致eIF4E的磷酸化增多；影响下游促瘤因子BCL2、Snail、Cyclin D1的翻译。

有研究报道，肿瘤细胞内基因型的改变导致的肿瘤细胞本身恶性表型改变可能与其引起的免疫微环境改变并不一致，且eIF4E的磷酸化所引起的免疫微环境改变已有报道，因此，本研究也探究了肝癌细胞内SENP3的表达改变是否会影响免疫微环境。本研究中首次发现SENP3能促进肿瘤相关巨噬细胞向肿瘤内迁移，减少浸润的CD8+T细胞的数目；并且靶向SENP3联合抗PD-1治疗能产生明显的抑瘤效果。

通过细胞因子阵列（Cytokine array）发现SENP3能影响CCL20的表达，进一步探究发现SENP3可通过RACK1/eIF4E轴调节细胞因子CCL20的翻译，从而影响肿瘤相关巨噬细胞的迁移。

综上所述，SENP3通过调控肝癌细胞的恶性表型和免疫抑制微环境来驱动肝癌进展。机制上，SENP3抑制RACK1在残基K264和K271的SUMO化。这增加了RACK1的稳定性及其与PKCβII协同的能力，从而促进BCL2、 Snail、Cyclin D1和CCL20的翻译。

科研启发：该研究为开发新型分子靶向疗法提供了关键科学依据，更通过揭示肿瘤微环境免疫调控新机制，显著提升了免疫治疗应答效能的优化路径，其创新性发现将有力推动肝癌精准化、个体化治疗策略的临床转化应用，为肝癌临床治疗策略的优化与革新提供了重要的理论依据和实践方向。

该研究得到了山东省实验室项目（编号SYS202202）、国家自然科学基金（编号81972888, 82272819）、省重点研发计划（编号BE2018701, BE2022840）和济南微生态生物医学省实验室科研项目（编号JNL2022004A, JNL2022019B, JNL2022017D）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-024-01437-9.