济南实验室曾浔教授发表基线Th1细胞揭示新冠灭活疫苗个体应答差异研究成果

济南实验室曾浔教授、浙江大学医学院附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室杨益大教授及姚航平教授在疫苗免疫领域取得重大突破，首次提出Th1细胞可作为预测新冠灭活疫苗接种后个体差异的关键生物学指标，打破了依赖年龄预判疫苗效果的传统范式，开启了基于免疫生物标志物的精准疫苗策略新方向，这一研究成果为理解疫苗效力的免疫机制提供了新的视角。同时对于应对病毒进化和指导未来疫苗接种具有重要意义。相关研究成果于2025年11月以“Pre-Existing Th1 Immunity Outperforms Age in Predicting Antibody Responses to SARS-CoV-2 Inactivated Vaccines”为题发表于《Advanced Science》期刊。

老年人群是重症新冠的高风险人群，了解并提高老年人群对新冠疫苗的免疫反应具有十分重要的意义。虽然人们一直非常关注导致疫苗反应不一致的各种相关因素，但与宿主相关的因素往往被忽视。年龄是已知的影响疫苗反应的重要因素，在老年人群中解释疫苗接种的研究是相对困难的，特别是由于随着年龄的增长观察到的免疫反应的高度异质性以及老龄化人群中众多潜在合并症。因此，开发能够在新疫苗接种前，即可灵敏、可靠地预测最终免疫保护水平的新型生物标志物，对于优化老年个体的免疫接种策略、实现个性化的预防干预具有至关重要的科学意义与临床价值。

研究者构建了C57衰老小鼠的模型，将小鼠分为老年鼠（16-24月）与年轻鼠（6-8周），在D0及D21免疫新冠灭活疫苗，随后在不同的时间点采小鼠血样和组织进行S1特异性抗体及相应的免疫学指标进行检测，经过检测研究者们惊讶的发现，老年小鼠新冠灭活疫苗免疫后血清中S1特异性抗体水平显著高于年轻小鼠（p<0.001），这在之前的研究中鲜有报道。通过对小鼠先天性免疫和适应性免疫细胞的全面分析，发现其抗体反应的增强与Th1细胞的积累密切相关。衰老小鼠CD4+T细胞表现出Th1极化的特征，Th1极化的CD4+T细胞群具有独特的转录组学特征。新冠灭活疫苗免疫以后产生的抗体类型以IgG2c为主，且诱导的免疫反应倾向于Th1型免疫应答。单细胞测序显示，老年小鼠的Th1细胞表现出更强的激活状态，细胞抗原加工与提呈，T细胞受体信号通路，JAK-STAT信号通路及趋化因子信号通路均显著上调，而细胞凋亡等通路下调。疫苗接种后，这些年龄相关的转录差异显著减轻，尤其是Th1细胞。疫苗免疫后衰老小鼠的Th1细胞较年轻小鼠无明显差异富集通路。Th1细胞在新冠灭活疫苗接种后表现出的"年龄差异抹除"现象是免疫衰老研究领域的里程碑式发现，传统观点认为免疫衰老是累积性不可逆损伤，但该现象证明老年Th1细胞的本质是表观遗传沉默而非永久性功能损伤，强抗原刺激可瞬时解除染色质枷锁，为逆转免疫衰老提供直接证据。

图1. a流程示意图。b.聚类分析展示引流淋巴结中免疫细胞的分群。c. 分群统计图。d.CD4+T细胞亚群的鉴定。e.CD4+T细胞各亚群marker基因气泡图展示。f. 基线及疫苗免疫后D14老年小鼠与年轻小鼠CD4+T细胞的差异基因热图。g.CD4+T细胞分化轨迹图，不同颜色代表不同分化状态的细胞。h. state 9 在老年和年轻小鼠中占比统计。i. state 9 在老年和年轻小鼠基线CD4+T细胞中的分布。J-k.依次为基线时老年与年轻小鼠Tfh细胞、Th1细胞差异基因火山图.l- m. KEGG富集分析展示基线时老年与年轻小鼠Tfh及Th1细胞差异富集通路n. KEGG富集分析展示新冠灭活疫苗免疫后D14老年与年轻小鼠Tfh细胞差异富集通路。 

在人群队列中，不同老年个体间免疫细胞的组成比例差异巨大，接种新冠灭活疫苗后产生的特异性抗体与年轻人无显著差异，因此，人体的免疫状态受多种因素的影响，单纯以年龄进行疫苗保护性效果的区分偏差大。研究者根据受试者抗体浓度分层分析发现，高抗体反应受试者在基线时有较高的Th1细胞，且与疫苗免疫后抗体产生的水平呈现出高度正相关。表明T细胞背景免疫在塑造后续抗体应答方面扮演着一个此前被低估的核心角色。这挑战了仅凭年龄来预测疫苗效力的传统范式，强调了基于免疫生物标志物的个性化免疫策略的潜力。研究者提出，相对于年龄，基线Th1细胞有望成为新冠灭活疫苗免疫后抗体生成水平新的预测指标。这些发现揭示了Th1细胞在疫苗免疫反应中的新机制，为开发更有效的保护性疫苗提供新的见解。

图2. a. 高抗体反应与低抗体反应组间年龄比较b-r. 依次为高抗体反应与低抗体反应组基线时CD8+记忆细胞、CD8+TEM、CD8+TCM、CD4+记忆细胞、CD4+TEM、CD4+TCM、Tfh、B细胞、浆细胞、GCB、MBC、未发生类别转换的MBC、类别转换的MBC、T细胞、CD4+IL-4+、CD8+IFN-γ+细胞、CD4+IL-21+的比较。S.高抗体反应与低抗体反应组基线时Th1水平比较。t.基线th1细胞与新冠灭活疫苗接种后S1特异性抗体水平的相关性。u.新冠灭活疫苗接种后中和抗体阳性组和中和抗体阴性组基线时th1细胞的比较。

科研启发

本研究通过建立衰老小鼠模型并结合单细胞转录组分析，系统阐明了衰老个体在接种新冠灭活疫苗后所呈现的差异化免疫应答特征，完整描绘了衰老过程中适应性与先天性免疫细胞的动态演变图谱。该工作为深入理解免疫衰老对疫苗效果的影响提供了关键的基础数据与理论支撑。首次提出Th1细胞可作为预测新冠灭活疫苗接种后个体差异的关键生物学指标，打破了依赖年龄预判疫苗效果的传统范式，开启了基于免疫生物标志物的精准疫苗策略新方向。